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Efficacia e tossicità dei coniugati anticorpo-farmaco nel trattamento del carcinoma uroteliale metastatico

Il carcinoma uroteliale metastatico ( mUC ) è una malattia aggressiva con una ridotta sopravvivenza globale e limitate opzioni di trattamento.
I coniugati anticorpo-farmaco ( ADC ) sono stati progettati con l'intento di fornire in modo selettivo potenti farmaci citotossici alle cellule tumorali che esprimono l'antigene collegando le citotossine agli anticorpi monoclonali ( mAb ), e sono emersi come nuove opzioni terapeutiche nel carcinoma uroteliale metastatico, principalmente nei pazienti esposti alla chemioterapia ( CT ) e agli inibitori del checkpoint immunitario ( ICI ).

E' stata effettuata una revisione con l'obiettivo di valutare l'attività, l'efficacia, gli eventi avversi correlati al trattamento ( TRAE ) e l'impatto sulla qualità di vita dei coniugati anticorpo-farmaco nel tumore uroteliale metastatico.

La revisione della letteratura è stata eseguita nel gennaio 2022. Sono stati inclusi solo studi clinici prospettici.

Alla fine, sono stati selezionati per l'inclusione 11 studi clinici con 1417 pazienti e sono stati identificati 5 farmaci: Enfortumab vedotin ( EV; Padcev ), Sacituzumab govitecan ( SG: Trodelvy ), Disitamab vedotin ( RC48-ADC ), ASG-15ME ( anti-SLITRK6 ), e Trastuzumab deruxtecan.

I diversi coniugati anticorpo-farmaco sono stati testati principalmente in studi di fase 1 o fase 2, in monoterapia o in combinazione con inibitori del checkpoint immunitario.

Il tasso di risposta variava dal 27% con Sacituzumab govitecan nei pazienti trattati in precedenza al 73,3% con Enfortumab vedotin più Pembrolizumab nei pazienti non-idonei al Cisplatino come trattamento di prima linea.

Lo studio di fase 3, EV-301, ha confermato la superiorità di Enfortumab vedotin rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore dopo il fallimento della chemioterapia a base di Platino e dell'inibitore del checkpoint immunitario, migliorando la sopravvivenza globale ( 12,88 vs. 8,97 mesi; hazard ratio, HR 0,70; IC 95%, 0,56-0,89; P= 0,001 ).

Le reazioni avverse correlate al trattamento ( TRAE ) di qualsiasi grado si sono verificate in oltre il 90% dei pazienti negli studi di fase 2 o 3, con tassi elevati di eventi di grado 3 superiore, compresi tra il 51,4 e il 73,5% in diversi studi.
Gli eventi TRAE di particolare interesse correlati a Enfortumab vedotin sono stati: eruzione cutanea, neuropatia e iperglicemia.
Sacituzumab govitecan è risultato associato a diarrea e tossicità ematologica.

I dati degli studi di fase 2 e 3 di Enfortumab vedotin non hanno mostrato alcun impatto sulla qualità di vita, ma un miglioramento dei sintomi del dolore rispetto al braccio di controllo.

In conclusione, i coniugati anticorpo-farmaco rappresentano una nuova opzione terapeutica per il trattamento del carcinoma uroteliale.
L'evidenza di livello 1 è già stata raggiunta da Enfortumab vedotin nelle impostazioni post-chemioterapia e post-inibitore del checkpoint immunitario.
Negli studi di fase 2 e 3 è stata osservata un'elevata incidenza di potenziali eventi avversi, tra cui rash, neutropenia, tossicità ematologica e neuropatia. ( Xagena2022 )

Padua TC et al, Urol Oncol 2022; 40: 413-423

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